Miastenija gravis: kaj je in kakšni so njeni simptomi + vzroki

Miastenija gravis (MG) je najpogostejša bolezen, ki prizadene živčno-mišični spoj v progastih skeletnih mišicah.

Pojavnost je 200 primerov na 100.000 prebivalcev, kar pomeni, da je redka bolezen. Vendar se bo z njo v svoji praksi srečala večina zdravnikov.

Bolezen najpogosteje prizadene mlade ženske ali starejše moške.

Otroška MG je v zahodnem svetu razmeroma redka, pojavlja se predvsem v azijskih državah, kjer je približno 50 % bolnikov mlajših od 15 let.

Njene značilne manifestacije vključujejo nihajočo mišično oslabelost, ki je izrazitejša popoldne in po naporu. Nasprotno so simptomi odsotni zjutraj in po počitku.

Običajno prizadene mišice oči, vratu in okončin.

Pri otrocih se kaže predvsem s simptomi šibkosti zunajočesnih mišic.

Mišična oslabelost je posledica omejenega prenosa električnih impulzov prek živčno-mišičnega stika, tako imenovanega živčno-mišičnega diska.

V živčno-mišičnem disku se živčni končiči povezujejo z mišičnimi vlakni. Ta povezava zagotavlja prenos električnih impulzov z živcev na mišice.

Povezava živcev med seboj ali živcev z mišicami se imenuje sinapsa. Posebna vrsta sinapse je tudi živčno-mišični disk.

V vrzel med živcem in mišico se iz živca izloča posebna kemična snov, imenovana acetilholin. Acetilholin se veže na svoje receptorje na mišičnem vlaknu in sproži kaskado kemičnih reakcij, ki vodijo do krčenja mišice.

Na ta način se nadzoruje vse gibanje v našem telesu.

Pri miasteniji gravis se tvorijo avtoprotitelesa ali imunska protitelesa proti lastnim telesnim tkivom.

Ta avtoprotitelesa zasedejo do dva sosednja acetilholinska receptorja, kar zmanjša zmogljivost in funkcionalno rezervo za ustrezen živčno-mišični prenos.

Poleg tega se aktivirajo imunski procesi, kar vodi do uničenja postsinaptične membrane na mišici. To popolnoma onemogoči proces živčno-mišičnega prenosa.

To pomeni, da živci pravilno prenašajo informacije o gibanju, vendar te ne dosežejo več mišic. Zato se gibanje na koncu ne izvede.

Približno 80 % oseb z MG je pozitivnih na prisotnost teh specifičnih avtoprotiteles.

Pri mladih posameznikih, ki zbolijo pred 45. letom starosti, ima pri razvoju MG pomembno vlogo timus.

Timus (znan tudi kot otroška žleza) je primarni imunski organ, v katerem se v otroštvu tvorijo limfociti T. Nahaja se v prsnem košu, njegova velikost pa se s starostjo spreminja.

Pri otrocih je največja in doseže velikost, ki sega od ščitnice do srca. S starostjo se skrči in spremeni v maščobno tkivo. V odrasli dobi je majhna. Nahaja se za prsnico in ima nepravilno obliko.

Pri nekaterih ljudeh se lahko pojavi hiperplazija timusa, to je rast njegovih celic in njegovo povečanje.

Na površini teh tako imenovanih mioidnih celic so beljakovine, podobne acetalholinskemu receptorju (AChR). Limfociti T jih prepoznajo kot tuje in proti njim se sproži avtoimunski napad.

To povzroči avtoimunsko vnetje z aktivacijo limfocitov T in limfocitov B ter tvorbo avtoprotiteles.

Poleg tega so v mišicah prisotne tudi druge beljakovine, kot je strukturna beljakovina "mišično specifična tirozin kinaza" (MuSK).

Pri nekaterih bolnikih z miastenijo gravis so našli protitelesa proti tej beljakovini in nekaterim drugim strukturam na postsinaptični membrani.

MuSK pri miasteniji gravis ima klinične značilnosti, ki se precej razlikujejo od miastenije gravis z drugimi avtoprotitelesi. Pogostejša je pri ženskah. Relativno prizadene zunajočesne mišice in pogosto prizadene bulbarne, obrazne in vratne mišice.

Miastenična kriza je pogosta tudi pri MuSK MG.

Približno 13 % bolnikov ima miastenijo, povezano s potekajočim malignim obolenjem. Takrat se miastenija imenuje paraneoplastična. Najpogosteje gre za timom, ki je benigni tumor timusa.

Miastenija je avtoimunska bolezen, zato se pogosto pojavlja v povezavi z drugimi avtoimunskimi boleznimi, kot je avtoimunski tiroiditis.

Razvrstitev miastenije gravis

Glede na vrsto kliničnih simptomov in vrsto avtoprotiteles lahko MG razvrstimo v različne podskupine.

Vsaka skupina se različno odziva na zdravljenje in ima zato različno prognozo:

• MG z zgodnjim začetkom - starost ob pojavu simptomov je manj kot 50 let, povezana s hiperplazijo limfe.
• MG s poznim začetkom - starost ob pojavu simptomov je višja od 50 let in je povezana z atrofijo (krčenjem) timusa.
• MG, povezana s timomom
• MG s protitelesi anti-MuSK
• Očesna MG - Simptomi samo iz okulomotoričnih mišic
• MG brez zaznavnih protiteles proti AChR in MuSK

Značilna simptoma miastenije gravis sta nihajoča mišična šibkost in hitra utrujenost, ki je najbolj izrazita po naporu. Po drugi strani se po počitku stanje izboljša ali je normalno.

Najpogosteje je prizadetih več mišičnih skupin. Monofokalna prizadetost (prizadetost samo ene mišične skupine, na primer samo očesnih mišic) ni redka.

Najpogostejši simptomi so naslednji:

• šibkost zunajočesnih mišic

Pri približno 85 % bolnikov je to začetni simptom, ki opozarja na miastenijo gravis. Bolniki trpijo zaradi dvojnega vida (diplopija), povešenosti zgornje veke (ptoza) ali kombinacije obojega.

Ti simptomi lahko napredujejo v "generalizirano MG", ki že vključuje bulbarne in aksialne mišice ter mišice okončin. Polovica bolnikov razvije to obliko v dveh letih.

• Šibkost bulbarnih mišic

To so simptomi, kot so težave pri žvečenju trdne hrane ali pogosti grgranje in dušenje. Pojavijo se tudi težave pri požiranju, hripavost in slaba artikulacija pri govoru.

Oslabljena gibljivost obraznih mišic povzroča neizrazit obraz brez obrazne mimike. Oslabitev vratnih mišic povzroča sindrom povešene glave.

• Šibkost okončin

Šibkost prizadene več skupin tako imenovanih proksimalnih mišic (mišice bližje sredini telesa), kot so ramena in stegna. Zgornje okončine so prizadete močneje kot spodnje okončine.

• Miastenična kriza

Miastenična kriza je najhujši simptom te bolezni.

Gre za motnjo gibljivosti medrebrnih mišic in diafragme.

Te mišice pomagajo pri širjenju pljuč pri vdihu. Če ostanejo negibne, se pljuča ne širijo in bolnik ne more dihati.

To je življenje ogrožajoče stanje. Bolnika v miastenični krizi je treba sprejeti v enoto intenzivne nege, kjer je potrebna umetna pljučna ventilacija.

Diagnoza temelji na nevrološkem pregledu, podrobni anamnezi simptomov, preverjanju prisotnosti specifičnih avtoprotiteles in elektrofiziološkem pregledu.

Nevrološki pregled

Včasih nevrološki pregled mišične moči morda ne bo pokazal nobene motnje. To je posledica nihajoče narave bolezni.

V takšnih primerih lahko ponavljajoči se ali dolgotrajni mišični krči pokažejo šibkost. Na primer, če gledamo navzgor vsaj eno minuto, se pokaže ptoza zgornje veke, tj. njen padec navzdol.

Do izboljšanja pride po obdobju počitka ali po uporabi ledu, imenovanem tudi test z ledenim paketom, na prizadeto mišično skupino.

V anamnezi zdravnik povpraša o infekcijski bolezni, stresu, povečani utrujenosti ali jemanju nekaterih zdravil. Vsi ti dejavniki so lahko sprožilec miastenije ali pa lahko poslabšajo prej le blage simptome.

Serološki testi

Serološki test na prisotnost avtoprotiteles proti acetilholinskemu receptorju (Anti-AChR) je zelo specifičen test, ki praktično potrdi diagnozo pri bolnikih s klasičnimi kliničnimi izvidi.

Pozitiven je v štirih petinah primerov pri bolnikih z generalizirano MG, vendar le pri polovici bolnikov s povsem očesno obliko MG.

Preostali bolniki, približno 5-10 %, imajo pozitivna protitelesa antiMuSK.

Le redko so protitelesa antiAChR in antiMuSK prisotna pri istem bolniku.

Nekateri bolniki niso pozitivni na nobeno od teh protiteles. Pri teh bolnikih se lahko testirajo druge vrste protiteles, kar je razmeroma redko. Določen odstotek bolnikov ostane brez določitve specifičnega protitelesa. Ti bolniki imajo tako imenovano seronegativno MG.

Elektrofiziološki testi

Ta test je najbolj koristen pri bolnikih, ki so pri testiranju protiteles seronegativni.

Najpogosteje uporabljena testa za ugotavljanje MG sta test repetitivne (ponavljajoče se) živčne stimulacije in elektromiografija z enim vlaknom (SFEMG). Oba testa ocenjujeta prevodno zakasnitev v živčno-mišičnem disku.

Test ponavljajoče se živčne stimulacije temelji na načelu, da ponavljajoča se živčna stimulacija izčrpa acetilholin v živčno-mišičnem disku. S tem se postopoma zmanjšuje možnost širjenja električnega impulza. Zmanjšanje za vsaj 10 % je diagnostični znak MG.

Edrofonijev test

Edrofonij je kratkoročno delujoči zaviralec acetilholinesteraze. Acetilholinesteraza je encim, ki razgrajuje acetilholin. Z dajanjem edrofonija se kratkoročno poveča razpoložljivost acetilholina v živčno-mišičnem disku.

Ta test je zlasti uporaben pri očesni obliki MG, kjer elektrofiziološko testiranje ni mogoče. Pozitiven rezultat dobimo, če se pri bolniku izboljšajo simptomi, npr. ptoza (povešene veke) ali dvojni vid.

Test z ledenim obkladkom

Če je testiranje z edrofonijem kontraindicirano, se lahko opravi test z ledenim obkladkom. 2 do 5 minut se na oko prilagaja ledeni obkladek. Nato se oceni morebitno izboljšanje ptoze.

Vendar ta test ni primeren za oceno zunajočesnih mišic, tj. pri dvojnem vidu.

Slikovne metode

Za oceno timoma se opravi računalniška tomografija (CT) ali magnetna resonanca (MRI) prsnega koša.

Če gre za izključno očesno obliko MG, se lahko opravi magnetna resonanca orbite in možganov, da se izključijo morebitne lokalne spremembe.

Drugi priporočeni laboratorijski testi vključujejo antinuklearna protitelesa (ANA) proti revmatoidnemu faktorju (RF) in osnovne teste delovanja ščitnice. Poleg MG so lahko prisotne tudi druge avtoimunske bolezni.

Diferencialna diagnoza miastenije gravis vključuje

- Za Lambert-Eatonov sindrom je prav tako značilna nihajoča šibkost, ki pa se z vadbo izboljša, kar ga loči od MG.

Bolezen običajno povzroči primarno maligno obolenje, najpogosteje drobnocelični karcinom pljuč.

- Tromboza kavernoznega sinusa se lahko kaže z vztrajnimi očesnimi motnjami, kot so fotofobija (nestrpnost do svetlobe), kemoza (oteklina in oteklina veznice) in glavobol.

Običajno se pojavi nenadoma.

- Gliomi možganskega debla so maligni tumorji. kažejo se z bulbarnimi simptomi (težave pri požiranju, govoru itd.), šibkostjo, otrplostjo, težavami z ravnotežjem in napadi. Simptomi so stalni in ne nihajoči kot pri MG.

Običajno se pojavijo tudi glavoboli in simptomi povečanega intrakranialnega tlaka, npr. bruhanje.

- Multipla skleroza se lahko kaže s katerim koli nevrološkim simptomom, ki lahko niha ali traja ure, dneve ali tedne.

Kaže se kot šibkost, pomanjkanje čutil, motnje mišljenja in vedenja. Šibkost je lahko enostranska ali obojestranska.

- Botulizem se kaže zelo podobno kot očesna oblika MG, s ptozo, dvojnim vidom, progresivno šibkostjo in motnjami zenice.

Pomembna je anamneza bolnika, ki je zaužil med ali okuženo hrano.

- Bolezni, ki jih prenašajo klopi, se kažejo z naraščajočo paralizo okončin, dihalno stisko in zmanjšanimi refleksi, ki jih povzročajo nevrotoksini iz sline klopov.

- Polimiozitis in dermatomiozitis sta bolezni, ki povzročata šibkost proksimalnih mišic, podobno kot MG. Običajno sta povezana tudi z bolečinami v teh mišičnih skupinah.

Gre za vnetje same mišice.

- Gravesova oftalmopatija se kaže z zategovanjem vek. Simptome povzročajo avtoprotitelesa, usmerjena proti očesnim strukturam.

Miastenija gravis je kronična bolezen, kar pomeni, da bolniki za njo trpijo še več let po pojavu simptomov.

Ti se lahko poslabšajo zaradi predhodnih okužb, telesnega napora, duševnega stresa in izčrpanosti. Izboljšajo se po počitku in spanju. Za bolezen je značilen tako spremenljiv potek.

Večina bolnikov z MG ima ob sedanjem zdravljenju skoraj normalno pričakovano življenjsko dobo. Pred petdesetimi leti je bila umrljivost pri miastenični krizi približno 50-80 %. Zdaj se je znatno zmanjšala na 4,47 %.

Pri MG so za napoved pomembne tudi različne klinične, laboratorijske in slikovne ugotovitve.

Tveganje za sekundarno generalizacijo se na primer poveča pri pozni starosti začetka bolezni, visokih titrih protiteles proti acetilholinskim receptorjem (AChR) in prisotnosti timoma.

Prisotnost kombinacije ptoze in dvojnega vida ob začetku bolezni ima večjo verjetnost sekundarne generalizacije v primerjavi s samo ptozo ali diplopijo.

Zgodnje zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili, kot so kortikosteroidi in azatioprin, znatno zmanjša tveganje za sekundarno generalizacijo bolezni.