Kaj je Pompejeva bolezen, kakšni so njeni simptomi, vzroki in diagnoza?

Pompejeva bolezen je bolezen, ki prizadene mišice po vsem telesu. Vzrok je manjkajoči encim, ki je zaradi genetske mutacije izgubil svojo aktivnost.

Zato se v celicah kopičijo velike količine glikogena, kar povzroča poškodbe in postopno izgubo mišične mase.

Če so prizadete dihalne mišice in srce, postane bolezen življenjsko nevarna.

V literaturi je ta bolezen lahko poimenovana s številnimi drugimi imeni, ki so sinonimi. Lahko naletite na imena, kot so pomanjkanje kisle maltaze (AMD), glikogenoza tipa II (GSD), glikogenoza tipa II ali pomanjkanje kisle alfa-glukozidaze.

Preboj v diagnosticiranju in zdravljenju Pompejeve bolezni se je zgodil v začetku 21. stoletja z uvedbo presejalnega testa suhe kapljice krvi in nadomestnega encimskega zdravljenja.

Bolezen se kaže kot mišična oslabelost, ki - če je ne zdravimo - napreduje in skrajšuje pričakovano življenjsko dobo bolnika.

Bolezen je leta 1932 prvič opisal Nizozemec Johannes C. Pompe. Mikroskopsko je pregledal mišice dojenčkov, ki so v sedmih mesecih po rojstvu umrli zaradi neznane bolezni. Skupna značilnost njihove bolezni je bilo povečano srce.

Opazil je, da so v mišicah teh otrok našli drobne vozličke polisaharida glikogena.

Vzrok za odlaganje glikogena v mišicah je odkril šele čez nekaj let, in sicer pomanjkanje določenega encima.

Pompe je bil poleg patologa tudi borec in nasprotnik fašizma. Med drugo svetovno vojno so ga v svarilo drugim nasprotnikom režima usmrtili. Takrat je bil star le 44 let.

Bolezen je bila v njegovo čast poimenovana Pompejeva bolezen.

Pojavnost bolezni po svetu je nenavadna, saj naj bi za njo zbolela približno 1 oseba na 40 000. Vendar pa geografska razširjenost bolezni ni enakomerna in obstajajo nekatere etnične razlike.

V afriško-ameriškem prebivalstvu je razširjenost nekoliko višja, približno 1 na 14 000 oseb.

Dejansko so številke morda še višje. Veliko ljudi ima bolezen, vendar še niso bili pravilno diagnosticirani ali pa se je ne zavedajo.

Leta 2004 je bil ustanovljen svetovni register Pompejeve bolezni, v katerega je bilo vpisanih več kot 1 200 bolnikov iz 29 držav.

Pompejeva bolezen je genetska bolezen, ki jo povzroča mutacija v genu za encim, imenovan alfa-glukozidaza ali sinonim za kislo maltazo. Ta encim moti presnovo ogljikovih hidratov.

Glikogen je polisaharid, ki ga kot zalogo energije najdemo v jetrih in mišicah. Njegova mikroskopska oblika je razvejana. Predstavljamo si ga lahko kot krtačo za čiščenje steklenic.

Ta razvejana vlakna so sestavljena iz molekul glukoze, ki so glavni vir energije v telesu. Ko mora telo hitro obnoviti energijo, "okuša" iz glikogena.

Za razgradnjo glikogena v glukozo je telo ustvarilo encim alfa-glukozidazo (GAA).

Če ima ta encim zmanjšano aktivnost ali je celo popolnoma odsoten, glikogena ni mogoče uporabiti. Neizkoriščeni glikogen se kopiči v jetrih, srcu in skeletnih mišicah. To povzroča mišično bolezen - miopatijo -, ki je glavna značilnost Pompejeve bolezni.

Glikogen, ki ga celice ne morejo porabiti, se shranjuje v posebnih organelcih, imenovanih lizosomi. Kopičenje glikogena sproži celični proces, imenovan avtofagija, pri katerem celica "poje" samo sebe.

Kopičenje lizosomov v mišični celici jo tudi mehansko poškoduje, saj poruši kontraktilni aparat mišičnih vlaken.

Najbolj prizadete so dihalne mišice. Zakaj je tako, še ne vemo.

Poleg propadanja mišic so pri tej bolezni prisotne tudi poškodbe živcev.

Glikogen se kopiči v Schwannovih celicah, ki tvorijo zaščitno ovojnico živca, in v mienteričnih živčnih pletežih, ki so odgovorni za parasimpatično inervacijo prebavnega trakta, ki zagotavlja izločanje črevesne vsebine ter izločanje encimov, kislin in hormonov.

V CNS se glikogen kopiči v hrbtenjači, možganskem deblu in glialnih celicah. Vendar presežek glikogena, ki se kopiči v perifernih živcih in CNS, ne povzroča kliničnih simptomov.

Bolezen je avtosomno recesivni tip dedovanja. To pomeni, da ni nujno, da so starši bolni. Lahko so le nosilci genetske mutacije in bolezen se bo pokazala pri njihovih potomcih.

Vsak posameznik ima genetsko zasnovo 46 kromosomov, od katerih jih polovico podeduje od matere, polovico pa od očeta.

Če sta oba starša nosilca mutacije (navzven zdrava), ima njun otrok 25-odstotno tveganje, da bo klinično zbolel za Pompejevo boleznijo, 50-odstotno tveganje, da bo le nosilec recesivne lastnosti, in 25-odstotno možnost, da bo popolnoma zdrav.

Simptomi Pompejeve bolezni se razlikujejo od zelo hudega poteka, hitrega napredovanja in smrti pri novorojenčkih in dojenčkih, do poznih znakov v odrasli dobi s počasnim napredovanjem.

Poznamo tri oblike Pompejeve bolezni, ki se delijo glede na starost pojava simptomov - otroška, mladostniška in odrasla oblika.

Ali se bolezen pokaže takoj po rojstvu ali šele v odrasli dobi, je odvisno od aktivnosti encima GAA.

Pri novorojenčkih s simptomi Pompejeve bolezni je aktivnost skoraj ničelna. Pri mladostniški obliki se aktivnost encima GAA giblje med 1 % in 10 %. Bolniki z odraslo obliko imajo ohranjeno aktivnost encima 5-30 %.

Bolnikov z odraslo obliko Pompejeve bolezni je večina, približno 70 %.

Otroška oblika

To je oblika bolezni z najhujšo in najhitreje napredujočo klinično sliko. Tak otrok ima simptome takoj po rojstvu.

Kaže se s tako imenovanim sindromom "floppy baby". Otrok je podoben lutki iz krpe, z mišično hipotonijo in šibkostjo. Prisotno je izjemno povečano srce (kardiomegalija), ki povzroča hude aritmije in srčno popuščanje.

Pri otroku lahko najdemo povečana jetra - hepatomegalijo.

Dojenčki umrejo do približno enega leta starosti zaradi dihalne in srčne odpovedi.

Mladostniška oblika

Ta vrsta bolezni se kaže od 1. do 18. leta starosti. Med prvimi simptomi je lahko zakasnel razvoj grobe motorike malčka, npr. pozen začetek hoje.

Kasneje je otrok neroden, sovraži telesne napore in se ne želi igrati, teči ali telovaditi toliko kot njegovi vrstniki.

Kasneje je opazna hipotrofija skeletnih mišic, zlasti zgornjih okončin in trupa.

Prizadete so tudi dihalne mišice. To povzroči respiratorno insuficienco, ki je pri nekaterih bolnikih lahko zgodnji znak bolezni. Otrok ali mladostnik že med lažjo telesno dejavnostjo, govorjenjem ali celo prehranjevanjem močno sopiha.

Potek bolezni je dokaj progresiven. Otroci, ki zbolijo okoli 1. leta starosti, umrejo zaradi dihalne odpovedi do 6. leta starosti. Če se bolezen razvije pozneje, pri starejših otrocih ali v mladostništvu, preživijo do mlajše odraslosti, približno do 25. leta starosti.

Oblika pri odraslih

Prvi simptomi bolezni se pojavijo v 3.-4. desetletju. Tekom življenja se lahko pojavijo blagi simptomi, kot so slabo prenašanje hoje po stopnicah in hribih ter nezmožnost obvladovanja daljše hoje, vzdržljivostnega teka in drugih dejavnosti.

Večina ljudi s temi simptomi ne poišče zdravniške pomoči.

Kasneje so opazne telesne spremembe, kot so izstopajoče lopatice, skolioza, izčrpane okončine zaradi atrofiranih mišic, račja hoja, zgrbljena križna hrbtenica, težave pri vstajanju iz sedečega položaja in drugo.

Polovica bolnikov obišče zdravnika šele takrat, ko imajo težave z dihanjem. Bolniki se sprva zadihajo le med lažjimi dejavnostmi, pozneje tudi v mirovanju.

Pri tej obliki je prizadetost srca le blaga ali je sploh ni.

Najpogostejše težave bolnikov s Pompejevo boleznijo:

• Nezmožnost hoje po stopnicah in hribih.
• šibkost pri vstajanju s stola
• negotova hoja, imenovana tudi račja ali miopična hoja
• spotikanje pri hoji in pogosti padci
• šibkost pri dvigovanju rok nad glavo, nezmožnost držanja rok pri česanju in umivanju las
• težave pri teku
• bolečine v mišicah in krči
• štrleče lopatice
• skolioza hrbtenice
• hitra zadihanost med telesno dejavnostjo in vadbo
• težave z dihanjem med spanjem, spalna apneja
• ponavljajoče se okužbe zgornjih dihalnih poti
• prebujanje z glavobolom
• velika dnevna utrujenost
• šibkost žvečilnih mišic pri žvečenju, težave pri požiranju hrane
• neroden jezik
• nejasen govor
• gastroezofagealni refluks

Klinična slika

Pri diagnosticiranju Pompejeve bolezni je odločilna značilna klinična slika bolezni. Pri dojenčkih so simptomi takoj vidni. Generalizirana mišična oslabelost in nizek mišični tonus sta glavna simptoma, ki opozorita na bolezen.

Pri mladostniških in odraslih oblikah simptomi morda niso jasno izraženi, ampak se lahko pojavijo postopoma.

Pomembno je diferencialno diagnostično razmišljati o drugih vzrokih mišične oslabelosti, npr. različnih oblikah mišičnih distrofij, miozitisu, presnovnih miopatijah itd.

Biokemična analiza krvi

V vzorcih krvi najdemo izjemno povišane vrednosti kreatin kinaze (CK). To je encim, ki ga najdemo v citoplazmi celic, zlasti v skeletnih mišicah, srcu in možganih.

Povišane vrednosti v krvi najdemo, kadar so mišične celice poškodovane, kadar je miokard poškodovan, npr. po srčnem infarktu, ali kadar je poškodovana krvno-možganska pregrada.

Njegove vrednosti so lahko povišane tudi po izjemnem mišičnem naporu, po intramuskularnih injekcijah, po travmi, pri ledvičnih boleznih in tudi pri drugih mišičnih boleznih, kot so mišične distrofije.

Elektromyografska preiskava

Elektromyografija (EMG) je pomožna nevrološka preiskava, ki zagotavlja informacije o električni aktivnosti mišic. Poleg diagnosticiranja mišičnih bolezni se uporablja tudi pri preiskovanju številnih nevroloških bolezni.

Pri tej preiskavi se v mišico vstavi igla, ki se uporablja kot elektroda. V preiskovani del mišice se pošlje šibek električni impulz. Ta draži sosednja živčna vlakna, kar se kaže kot mišični tik.

Rezultat se prikaže na monitorju v obliki krivulj.

Pri Pompejevi bolezni se pojavlja več nespecifičnih patologij krivulj EMG. Rezultat je treba vedno povezati z drugimi preiskavami.

Mišična biopsija

Mišična biopsija, tj. kirurški odvzem dela mišice in njena histopatološka preiskava pod mikroskopom, je bistvenega pomena za diagnozo Pompejeve bolezni.

Vendar vse mišice niso enako poškodovane, zato je možen lažno negativen rezultat, če je vzorec odvzet iz mišice, ki ni poškodovana zaradi kopičenja glikogena.

Dokaz encimske aktivnosti

Zelo specifičen test za dokazovanje diagnoze Pompejeve bolezni je dokaz zmanjšane ali odsotne aktivnosti encima alfa-glukozidaze.

Preiskujejo se tkiva, ki vsebujejo lizosome - celične organele, v katerih se je nakopičil glikogen. Primeren material je kri z limfociti, koža ali mišična vlakna, pridobljena z biopsijo.

Razmeroma sodobna metoda je določanje aktivnosti encima alfa-glukozidaze iz suhe kapljice krvi. Ta test je bil izumljen leta 2001. Zaradi svoje preprostosti je primeren za presejanje, tj. aktivno iskanje bolnikov s Pompejevo boleznijo.

V primeru pozitivnega rezultata je treba diagnozo potrditi s preiskavo encima GAA iz limfocitov, fibroblastov, mišic ali z genetskim testiranjem.

Genetsko testiranje

To je analiza DNK, s katero se ugotavlja prisotnost mutacije v genu za alfa-glukozidazo. Trenutno je znanih približno 300 genetskih mutacij, ki lahko vplivajo na ta gen in povzročijo pomanjkanje GAA.

Potek Pompejeve bolezni je odvisen od več dejavnikov:

• obliko bolezni
• aktivnosti encima GAA
• starosti, pri kateri se pojavijo prvi simptomi
• pravilne diagnoze in ustreznega zdravljenja

Najhujši potek ima infantilna oblika, za katero je značilna skoraj ničelna aktivnost encima alfa-glukozidaze.

Le 20 % otrok s Pompejevo boleznijo živi dlje kot eno leto. Umrejo zaradi dihalne ali srčne odpovedi.

Pri juvenilnih in odraslih oblikah je prisotna vsaj določena aktivnost GAA, zato bolezen ne napreduje tako hitro kot pri otroški obliki.

Največje tveganje, ki skrajšuje življenje bolnikov s to boleznijo, je prizadetost dihalnih mišic. V povprečju je treba bolnike priključiti na umetno pljučno ventilacijo med 30. in 50. letom starosti.

Opazovalne študije so pokazale, da med prvimi simptomi in uvedbo ventilacije preteče povprečno 15 let.

Večina bolnikov postopoma postane vezana na invalidski voziček in ves dan potrebuje pomoč druge osebe.

Najpogostejši vzrok smrti je dihalna odpoved.