Kaj je cistična fibroza in kakšni so njeni simptomi? Vzroki, diagnoza

Cistična fibroza (CF) je dedna bolezen, ki prizadene več organov v človeškem telesu. Prepoznamo jo ob rojstvu, vendar se nekatere oblike lahko diagnosticirajo šele v odrasli dobi.

Najhujši del cistične fibroze naj bi bile poškodbe pljuč in jeter. To je nenazadnje vzrok za krajše življenje bolnikov s cistično fibrozo.

Zdravljenje je kompleksno in obravnava simptome v vseh organskih sistemih. Po neuspešnem konzervativnem zdravljenju sledi presaditev organov. Transplantacija je pogosto potrebna v mladosti.

Cistična fibroza je bolezen, znana že od srednjega veka. Njen glavni simptom je nastajanje sluzi. Zaradi tega je dobila starejše ime - mukoviscidoza.

Prvi medicinski opis bolezni je leta 1936 podal Dr. Fanconi, pediater, ki je deloval v Švici. Sčasoma so se mu pridružili drugi zdravniki in znanstveniki, ki so k diagnozi dodali pomembne ugotovitve.

Eno najpomembnejših odkritij v zvezi s to boleznijo je bila lokalizacija gena, katerega mutacija povzroča cistično fibrozo in njene simptome.

Do tega odkritja sta prišla molekularna biologa Robert Williamson in L. C. Tsui, ki sta gen locirala leta 1985, leta 1989 pa sta ga in njegov produkt uspešno izolirala.

Gen za cistično fibrozo se nahaja na kromosomu 7. Njegov produkt je regulator transmembranske prevodnosti cistične fibroze (CFTR).

To je kloridni kanal, ki ga najdemo v membranah vseh celic v človeškem telesu. Kloridne ione prevaja navzven ali navznoter v celico. Mutacije v tem genu povzročijo motnje v delovanju kloridnega kanala.

Z mutacijo v genu CFTR se rodi eden od 2.500 otrok. To je najpogostejša dedna bolezen pri kavkaški rasi. V preteklosti je bolezen veljala za usodno, saj otroci pogosto niso dosegli pubertete.

Z današnjim sodobnim zdravljenjem cistična fibroza velja za bolezen, ki "skrajšuje življenje".

Oseba s cistično fibrozo lahko živi do 45. leta starosti.

Vendar je prenašanje mutacije CFTR v populaciji veliko pogostejše. Približno eden od 25 ljudi je nosilec mutacije kloridnega kanala.

Paradoksalno je, da so bili ti ljudje v srednjem veku deležni "imunosti" na smrtonosno kolero (povzročitelj Vibrio cholerae).

Kolera je povzročila obsežno drisko z velikim uhajanjem soli in vode iz telesa. Ljudje so umirali predvsem zaradi dehidracije in motenj notranjega okolja.

Vendar se toksin kolere ni mogel vezati na mutirani kanal CFTR. Tako pri ljudeh s to mutacijo ni prišlo do diareje z uhajanjem kloridov in vode.

Glavni vzrok za cistično fibrozo je mutacija v genu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), ki se nahaja na dolgi roki kromosoma 7.

V praksi to pomeni, da sta oba starša nosilca mutacije, imenovana asimptomatska heterozigota (Aa).

Če njun otrok od vsakega od staršev podeduje recesivni alel (a), bo otrok zbolel za boleznijo (aa). Če sta oba starša nosilca mutiranega gena, je možnost, da bo otrok zbolel, 25-odstotna.

Bolezen se vedno deduje horizontalno, tj. s staršev na potomce, v dveh generacijah. oba spola sta lahko enako prizadeta. v sorodstvenih zakonih se tveganje za mutacijo poveča.

Trenutno je znanih približno 1500 mutacij, ki lahko poškodujejo gen za cistično fibrozo in onesposobijo kloridni kanal.

Motnje v delovanju gena so opredeljene kot popolna odpoved delovanja gena, nezmožnost integracije v celično membrano na pravem mestu ali nezadostna produkcija gena v telesu.

Kloridni kanal ima poleg premikanja kloridnih ionov v celico in iz nje še številne druge funkcije.

Uravnava druge membranske kanale za premikanje drugih ionov, zakisa celične organele (zlasti Golgijev aparat, ki aktivno sodeluje pri prenosu pomembnih produktov), uravnava prenos beljakovin v celico in iz nje ter je odgovoren za antibakterijsko in baktericidno sposobnost celic, saj tvori dušikove okside.

Motnje v delovanju kloridnih kanalov povzročajo visoke ravni kloridnih (Cl) in natrijevih (Na) ionov v znoju. Znoj otrok s cistično fibrozo je zato slan (NaCl).

Povečana je absorpcija natrija v drugih pomembnih organskih sistemih, kot so dihala, prebavila (zlasti trebušna slinavka, žolčnik, jetra, črevesje) in reproduktivni sistem.

Ker se natrij v celice pospešeno absorbira tudi z vodo, so vsi izločki, ki jih proizvajajo organi, dehidrirani.

Dehidracija izločkov povzroči gosto in viskozno sluz v dihalnih poteh, moteno izločanje encimov trebušne slinavke, zgostitev žolča, gosto sluz v črevesju, v spolovilu in zmanjšano proizvodnjo sperme.

Oslabljeno zakisovanje (znižan pH) Golgijevega aparata povzroči zmanjšano proizvodnjo pomembnih kemičnih žveplovih spojin, ki imajo funkcijo "redčenja" sluzi.

Druga pomembna funkcija Golgijevega aparata je aktivnost sialotransferaz, katerih motnje povzročijo proizvodnjo asialogilkozidov, ki nato tvorijo receptor za bakterije predvsem iz skupine vrst Pseudomonas.

To so sevi bakterij, ki so odporni na številne antibiotike. njihovo zdravljenje je težavno in dolgotrajno. kronična kolonizacija s tem patogenom je značilna za bolnike s cistično fibrozo.

Cistična fibroza je bolezen s poškodbami več organov. Motnje v delovanju kloridnih kanalov prizadenejo vse organe in povzročijo njihovo postopno izgubo.

Simptomi iz dihalnega sistema

Zgoščena sluz, prisotna v dihalnih poteh, zamaši zlasti manjše dele bronhialnega drevesa. Onemogočeno je tudi gibanje drobnih cilij. Cilije so tanki izrastki sluznice, ki z valovitim gibanjem čistijo dihalne poti.

Zaradi tega je naravna obramba sluznice dihalnih poti zmanjšana. Poleg tega izdihani zrak vsebuje nizko raven dušika, ki ima protimikrobno delovanje.

Posledica teh patoloških procesov so naslednji simptomi:

• imunsko pogojeno kronično vnetje dihalnih poti
• bronhiektazije (razširitev bronhijev z vnetjem)
• nastanek cist z obodom fibroznega (togega in neelastičnega) tkiva
• kronično vnetje obnosnih votlin - pansinuzitis
• nosni polipi
• ponavljajoče se okužbe z odpornimi bakterijami iz rodov Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae in Burkholderia Cepacia, ki vodijo v cepacia sindrom (vnetje pljuč z nastankom abscesa in razvojem sepse ter odpovedjo organov)
• pogoste mikoze - okužbe dihalnih poti z glivicami
• respiratorna insuficienca (odpoved pljuč), ki vodi v prezgodnjo smrt
• togi prsti - posledica odpiranja žilnih povezav med dolgotrajno hipoksijo (nezadostna oskrba tkiv s kisikom)

Simptomi iz prebavnega sistema

V črevesju je prisotna zgoščena sluz, ki ovira gibanje črevesnih dlačic in poslabša prehod skozi črevesje. Nastane črevesna zapora.

Ta simptom je lahko prisoten pri otroku že v maternici. V črevesju se nabira mekonij (podoben fetalnemu blatu) in otrok ne more izločiti prvega blata po rojstvu. Nastane črevesna zapora, imenovana mekonijev ileus.

V odrasli dobi se imenuje sindrom distalne črevesne obstrukcije (DIOS). Nastane zaradi nezadostnega vnosa tekočine ali uživanja lepljive hrane, kot je kuhana koruza.

Trebušna slinavka je žleza, ki izloča tekoče pankreatične sokove, ki vsebujejo prebavne encime. Ko se ti sokovi zgostijo in odtečejo, se zamašijo kanali žleze.

Vendar trebušna slinavka ne preneha proizvajati teh sokov. Sokovi se kopičijo v notranjosti organa in tvorijo ciste. Ciste so obdane s trdim fibroznim tkivom.

Pritisk nakopičenega izločka in številnih cist razgrajuje tkivo trebušne slinavke, ki postopoma izgubi svojo funkcijo proizvajanja encimov.

Ciste, napolnjene s sokom, ob prenapolnjenosti počijo. Prebavni encimi se razlivajo v okoliške organe ter prebavljajo, uničujejo in "grizejo" okoliške trebušne organe.

To stanje spremljajo hude bolečine v zgornjem delu trebuha, okoli popka in pod levim rebrnim lokom. Stanje se imenuje pankreatitis.

Vneto tkivo se zaceli in tvori fibrozno brazgotino. razvije se cistična fibroza trebušne slinavke. ta tipični simptom je lahko prvi in edini znak cistične fibroze.

Ponavljajoče se vnetje trebušne slinavke in nastanek fibrozne brazgotine poškodujeta tudi Langerhansove otočke, ki proizvajajo inzulin. Zmanjšano izločanje inzulina v kri povzroči razvoj sladkorne bolezni.

V žolčevodih se nahaja zgoščen žolč, ki se težko izloča. Nastane zastoj žolča in nastanek žolčnih kamnov. Kronično vnetje povzroči nekrozo (odmiranje) celic in nastanek fibroznega tkiva. To vodi v cirozo jeter.

Zmanjšana obrambna sposobnost sluznice prebavnega trakta povzroči razmnoževanje bakterij, zlasti klostridij. Te bakterije povzročajo drisko, ki jo spremljajo motnje delovanja trebušne slinavke z visoko vsebnostjo mastnega blata.

Povzetek simptomov GIT:

• zapora črevesja
• ponavljajoči se pankreatitis
• sladkorna bolezen
• nastanek žolčnih kamnov in vnetje žolčnika
• ciroza jeter
• klostridijska driska
• prolaps danke

podhranjenost pri bolnikih s CF

Bolniki s cistično fibrozo, ki povzroča težave z dihanjem, kronični kašelj in ponavljajoče se okužbe, imajo večje prehranske potrebe.

Slaba prehodnost črevesja, motena absorpcija hranil zaradi goste sluzi, ki prekriva črevesno sluznico, moteno delovanje trebušne slinavke in zmanjšana količina prebavnih encimov, žolčni kamni in moteno izločanje žolča v črevo povzročajo moteno prebavo in absorpcijo pomembnih hranil, zlasti maščob.

Poleg tega požiranje izkašljane sluzi, bolečine v trebuhu in prisotnost kroničnega vnetja v telesu zmanjšujejo apetit. Bolniki s CF zato trpijo zaradi podhranjenosti in slabe prehranjenosti. Pri njih lahko pride do hudega pomanjkanja vitaminov, zlasti tistih, ki so topni v maščobah, tj. vitaminov A, D, E in K.

Simptomi v reproduktivnem sistemu

Spolno dozorevanje in začetek pubertete pri otrocih s CF zamujata. To je posledica kroničnega vnetja in podhranjenosti. Predvsem zaradi pomanjkanja maščob, ki so nujne za spolno dozorevanje in proizvodnjo spolnih hormonov.

Večina moških (98 %) s cistično fibrozo je neplodnih. Razlog za to je zoženje ali "zlepljenje" sten obeh jajcevodov.

Po jajcevodih se spermiji iz semenčic prenesejo v sečnico, kjer se med izlivom izločijo. Spermiji ne morejo preiti iz semenčic v ejakulat. Spolna funkcija pa je v celoti ohranjena.

Ženska neplodnost je manj pogosta. 80 % žensk lahko zanosi in celo rodi zdravega novorojenčka. Vendar je zanositev težja zaradi goste sluzi na materničnem vratu, ki otežuje prehod spermijev do jajčeca.

Tudi sama nosečnost prinaša tveganja, saj poslabša potek bolezni ter poveča potrebe po kisiku in hranilih. Zato je treba nosečnost načrtovati vnaprej, upoštevati bolnikovo zdravje in skrbno spremljati celotno nosečnost.

V primeru težav z zanositvijo se lahko uporabi oploditev in vitro v centrih za asistirano reprodukcijo.

Znojnice in cistična fibroza

Osebe s cistično fibrozo se potijo tako kot zdravi ljudje in izločajo enako količino znoja.

Vendar zaradi motene absorpcije soli NaCl ni ponovno absorbiran v znojnem kanalu. Zato se te soli nato v povečani meri izločajo na površino kože.

Ta značilnost "slane kože" je v preteklosti veljala za simptom CF. 1-2 % bolnikov ima dejansko normalno delovanje znojnih kanalov.

Poleg tipičnih simptomov bolezni lahko diagnozo cistične fibroze potrdijo tudi številni testi.

Velik napredek pri diagnosticiranju je bila uvedba presejalnega testiranja novorojenčkov za potrditev cistične fibroze.

Vključuje analizo imunoreaktivnega tripsina iz suhe kapljice krvi, odvzete s pete novorojenčka. Pri CF je ta parameter v krvi povišan. Če je pozitiven, se otrok dodatno genetsko testira, da se potrdi genetska mutacija gena za CF.

Drugi laboratorijski test je tako imenovana pilokarpinska ionoforeza, s katero se določi vsebnost kloridov v znoju. Normalna raven Cl je do 40 mmol/l. Koncentracija, višja od 60 mmol/l, potrjuje motnjo kloridnega kanala.

Test se šteje za dokončnega, če so pozitivni vsaj trije vzorci. Test se izvaja v specializiranih centrih.

Hematološki krvni testi in testi hemokoagulacijskega faktorja kažejo na motnjo krvavitve pri hudi okvari jeter.

Analiza izgube maščob, ki se izločajo z blatom, pokaže stopnjo okvare delovanja trebušne slinavke.

Podrobno se pregleda zlasti delovanje pljuč. Pomembne preiskave vključujejo rentgensko slikanje prsnega koša, ki pokaže spremembe v pljučnem parenhimu.

Druga funkcionalna preiskava pljuč je spirometrija. Bolnik izdihuje v cevko. Na podlagi meritev pretoka zraka zdravnik oceni funkcionalno zmogljivost pljuč in s tem stopnjo poškodbe pljučnega tkiva.

Mikrobiološka preiskava izkašljanega sputuma, brisov nosu ali mandljev lahko pokaže prisotnost patogenov, kot so Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae ali Burkholderia cepacia, ki so tipične bakterije, ki prizadenejo dihalni sistem bolnikov s CF.

Preiskava na te patogene zahteva dolgotrajno kultivacijo (gojenje bakterij iz brisov) in tudi dolgotrajno zdravljenje.

Poleg rentgenskega slikanja pljuč in trebuha se uporablja tudi ultrazvočna preiskava (USG) jeter, žolčnika ali trebušne slinavke ali slikanje s HRCT. S HRCT se spremlja obseg bronhiektazij in emfizema pljuč.

Če je cistična fibroza prisotna v družinski anamnezi, se lahko pred načrtovano nosečnostjo opravi genetsko svetovanje. Danes je možna tudi prenatalna diagnostika, tj. genetsko testiranje otroka pred rojstvom.

Prve manifestacije CF se najpogosteje pojavijo v otroštvu.

V zadnjih desetletjih pa je bilo 30 % bolnikov s CF diagnosticiranih v odrasli dobi.

Gre za blažje oblike CF, ki imajo simptome le enega organskega sistema, npr. neplodnost. Pri preiskavi neplodnosti v odrasli dobi se lahko zaradi genetske mutacije pri cistični fibrozi ugotovi zmanjšano delovanje kloridnih kanalov.

Na prisotnost CF v otroštvu kažejo značilni simptomi, kot je zapora črevesja (mekonijev ileus) pri novorojenčku takoj po rojstvu. Drugi sumljiv simptom pri novorojenčku je podaljšano trajanje neonatalne zlatenice.

Predšolski otroci pogosto trpijo zaradi zgodnjih nosnih polipov (izrastkov nosne sluznice) in ponavljajočih se okužb sinusov.

Pri starejših otrocih so že prisotni hujši simptomi, kot so moteno delovanje jeter, otrdelost in fibroza jeter, izkašljevanje krvaveče sluzi ali moteno spolno dozorevanje (zapoznela puberteta).

Bolniki vse življenje trpijo zaradi ponavljajočih se vnetij dihalnih poti, tako zgornjih dihalnih poti kot pljuč.

Kašelj je še en simptom CF. gre za dušenje z izkašljevanjem gnojne sluzi, ki vsebuje bakterije, značilne za CF, in sicer Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia in Haemophilus influenzae.

Zaradi dolgotrajne nezadostne koncentracije kisika v krvi se začnejo krvne žile v konicah prstov kompenzatorno odpirati in širiti. Ta simptom se imenuje paličasti prsti.

Sčasoma se poslabšajo vse funkcije prizadetih organov. Pojavijo se ponavljajoča se vnetja trebušne slinavke, sladkorna bolezen, žolčnikova kolika z žolčnimi kamni, motnje v delovanju jeter, mastno, debelo blato, pomanjkanje vitaminov s podhranjenostjo.

Bolniki v reproduktivni starosti trpijo zaradi neplodnosti, zlasti moški. Ženske lahko zanosijo, vendar je nosečnost zapletena tako za mater kot za plod.

Preživetje bolnikov s CF se je zaradi razpoložljivosti sodobnih načinov zdravljenja močno povečalo. V preteklosti so živeli največ 10-15 let, danes bolniki živijo do 45 let ali več.

Vzrok smrti je najpogosteje dihalna odpoved, okužba dihalnih poti s sepso ali krvavitev iz varic požiralnika pri cirozi jeter.