Fabryjeva bolezen: kakšni so simptomi te redke genetske bolezni?

Fabryjeva bolezen sodi v skupino zelo redkih bolezni. Njena pojavnost je manj kot 5 bolnikov na 10 000 prebivalcev.

Te bolezni se imenujejo "bolezni sirote".

Ker zanje trpi le zelo majhen odstotek prebivalstva, farmacevtska podjetja niso prisiljena podpirati raziskav in razvoja zdravil za te redke bolezni.

To velja tudi za Fabryjevo bolezen. Poznamo vzrok te bolezni, vendar je zaenkrat na voljo le simptomatsko ali nadomestno zdravljenje.

Fabryjeva bolezen je povezana s kromosomom X. Ženske imajo v svojem genomu dva kromosoma X, moški pa enega X in enega Y.

Pri tej prirojeni bolezni pride do velikih poškodb več organov.

Povzroča jih presnovna napaka pri razgradnji glikofosfingolipidov, ki so v povečanih količinah shranjeni v celičnih lizosomih (organelih, ki vsebujejo encime) povsod v telesu.

Najbolj prizadeti so organi srčno-žilnega sistema in ledvice.

Glikofosfingolipidi so, poenostavljeno rečeno, spojine lipidov z ogljikohidratno komponento. So derivati ceramida.

Te kemične spojine imajo v telesu različne pomembne funkcije. Ena od teh je na primer strukturna funkcija v celičnih membranah, ki so zaradi glikofosfingolipidov stabilnejše in močnejše.

Najdemo jih predvsem v možganih kot cerebrozide in gangliozide, pa tudi v nekaterih drugih organih, kot so jetra, vranica, ledvice, krvne žile in drugi.

Pojavnost Fabryjeve bolezni je približno 1 na 40.000 primerov. Vendar je ta številka morda podcenjena. Gre za redko bolezen in njeno diagnosticiranje ni zadostno. Včasih jo diagnosticirajo šele po bolnikovi smrti.

Bolezen prizadene vse rase in etnične skupine. Moški so prizadeti težje kot ženske. Moški so tudi diagnosticirani prej in moški z boleznijo ne živijo tako dolgo kot ženske.

Bolezen je bila prvič opisana leta 1898. Dva nemška dermatologa, William Anderson in Johannes Fabry, sta neodvisno opazila kožne spremembe pri svojih bolnikih. Poimenovala sta jih angiokeratomi. Zato se bolezen v starejši literaturi imenuje tudi Fabry-Andersenova bolezen.

Z boleznijo so se ukvarjali tudi drugi ugledni znanstveniki in zdravniki. Brady je na primer v 19. stoletju razložil vzrok za povečano odlaganje glikofingolipidov na podlagi okvare encima alfa-galaktozidaze. Kornreich in njegovi sodelavci so dešifrirali genetsko kodo tega encima, kar je omogočilo njegovo laboratorijsko pripravo.

Genetska bolezen, povezana s spolnim kromosomom X, pomeni, da je gen na dolgi roki spolnega kromosoma X mutiral.

Ta spolni kromosom med drugim kodira beljakovine za proizvodnjo lizosomskega encima alfa-galaktozidaze.

Pri moških je bolezen hujša in običajno zbolijo v polni obliki. To je zato, ker imajo samo en kromosom X, ki je prizadet z mutacijo. Ta mutirani kromosom X prenesejo na naslednjo generacijo, na vse svoje hčere.

Zdrav kromosom Y se prenese na sina. Sinovi nikoli ne podedujejo bolezni od očeta.

Hčere pa podedujejo očetov mutirani kromosom X in materin zdrav kromosom X.

Tudi ženska z dvema kromosoma X je lahko prenašalka, če njeni potomci podedujejo kromosom X, ki je prizadet z mutacijo. Statistično bo ena polovica potomcev dobila zdrav gen, druga polovica pa mutiran gen. V resničnem življenju je to odvisno od naključja.

Znano je približno 200 mutacij tega gena, ki povzročajo Fabryjevo bolezen.

Pri pomanjkanju alfa-galaktozidaze se glikofosfingolipid kopiči v lizosomih (od tod ime "lizosomska bolezen"). Njegov presežek poškoduje strukturo in delovanje telesnih organov.

Poleg motenj v delovanju lizosomov k poškodbam prispevajo tudi oksidativni stres ter motnje v celičnih kalcijevih in kalijevih kanalih, ki povzročajo motnje v regulaciji med sprejemom in izločanjem hranil.

Posledično je motena energijska presnova celice, kar povzroči njeno smrt.

Poškodbe krvnih žil povzročijo moteno oskrbo tkiv s hranili in kisikom. Tkiva postanejo fibrotična. To pomeni, da funkcionalni organi postanejo ničvredne, otrdele, vlaknaste gmote.

Simptomi Fabryjeve bolezni so odvisni od različice in preostale funkcije encima alfa-galaktozidaze. Klinična slika je zato zelo raznolika. Bolezen ne poteka pri vseh bolnikih enako.

Včasih so lahko prisotni le nekateri simptomi. Primeri so ženske s poznejšim začetkom in blažjimi oblikami bolezni.

Obstaja več oblik Fabryjeve bolezni.

Klasična oblika s popolnoma razvito klinično sliko najpogosteje prizadene moške. Atipične različice so podtipi, pri katerih lahko bolezen pretežno prizadene le en organski sistem, npr. podtip bolezni ledvic ali srca.

Klasična oblika Fabryjeve bolezni

Ta oblika se razvije, kadar je aktivnost encima alfa-galaktozidaze manjša od 1 % normalne vrednosti.

Nevrološki simptomi

Prvi simptomi se pojavijo že v otroštvu. Otroci trpijo za tako imenovano akroparestezijo. To je neprijeten mravljinčenje, pekoč, boleč občutek na robovih rok in nog, zlasti v prstih.

Vzrok teh nenavadnih občutkov je poškodba tankih perifernih živčnih vlaken. Bolniki jih lahko doživljajo vsak dan in čez dan. Poslabšajo se v okoljih s povišano temperaturo, med vročino, med telesno vadbo ali v stresnih ali čustveno zahtevnih situacijah.

Vključitev krvnih žil poveča tveganje za nastanek strdka s posledično embolizacijo v možgane. Bolnik trpi zaradi pogostih glavobolov in omotice.

Poveča se tudi tveganje za nenadno možgansko kap, ko strdek zamaši krvno žilo v možganih. To povzroči nezadostno oskrbo s krvjo, tj. ishemijo. To je eno od življenjsko nevarnih tveganj Fabryjeve bolezni.

Poškodbe ledvic

Ena najhujših poškodb je izguba delovanja ledvic - nefropatija.

Že pri 20 letih se v krvi in urinu pojavijo laboratorijski znaki poškodbe. Začnejo se kot mikroalbuminurija, tj. prisotnost najmanjših beljakovinskih molekul v urinu.

Z napredovanjem motnje začnejo ledvice v urin "odmetavati" večje delce beljakovin in razvije se proteinurija. Pri normalnem delovanju ledvic beljakovine v urinu niso prisotne, saj jih ledvice prihranijo za potrebe telesa.

Ta motnja se s starostjo poslabša. Glikofosfingolipidi se postopoma kopičijo povsod v ledvicah, v ledvičnih celicah, ledvičnih kanalčkih, krvnih žilah in gladkih mišicah.

Te spremembe so žal nepovratne. Pojavi se segmentna glomeruloskleroza, tj. postopna izguba in fibroza najpomembnejše ledvične enote, glomerula. V krvi se kopičijo dušikove odpadne snovi, zlasti sečnina.

Končna stopnja bolezni je odpoved ledvic. V tej fazi se pojavita tudi skleroza in atrofija ledvičnih kanalčkov.

Bolnike v tej fazi je treba hemodializirati in pripraviti na morebitno potrebo po presaditvi ledvice. To se zgodi med 40. in 50. letom starosti.

Poškodbe dihalnih poti

Kopičenje glikofosfingolipidov v pljučih in bronhijih povzroča obstruktivno bolezen. Ta se kaže s težkim dihanjem v mirovanju in med aktivnostjo, piskanjem pri dihanju, kroničnim kašljem in pogostim bronhitisom.

Okvara srca in ožilja

Poškodbe krvnih žil in srca so najpogostejši vzrok smrti pri bolnikih s Fabryjevo boleznijo. Glikofosfingolipidi se odlagajo v celicah, ki sestavljajo notranjo sluznico (endotelij) srca.

Te spremembe v srcu povzročijo motnje pretoka krvi v srčno mišico. Bolniki občutijo bolečino za prsno kostjo (angino pektoris) ob naporu, postanejo zadihani in jim grozi ishemična poškodba srca s posledičnim miokardnim infarktom in smrtjo.

Preoblikovanje srčne mišice vodi v tako imenovano hipertrofično kardiomiopatijo, pri kateri je zlasti levi prekat zadebeljen in povečan. Ta zadebeljena mišica ima večje prehranske zahteve in je zato bolj izpostavljena ishemiji.

Poleg tega se ta mišica fibrotizira, s čimer srce izgubi sposobnost učinkovitega črpanja.

Prizadete so tudi srčne zaklopke, katerih poškodbe povzročajo regurgitacijo ali prolaps mitralne ali trikuspidalne zaklopke.

Aritmije ali motnje srčnega ritma so pogost simptom Fabryjeve bolezni pri mladih in aktivnih ljudeh v dvajsetih letih. Predstavljajo veliko tveganje za nepojasnjeno nenadno smrt mlade osebe.

Do petini teh bolnikov je v času njihovega življenja vstavljen srčni spodbujevalnik.

Kožni simptomi

Najbolj izraziti simptomi Fabryjeve bolezni so številne kožne tvorbe, imenovane angiokeratomi, ki so bradavicam podobne tvorbe.

Najpogosteje jih najdemo na območju med popkom in koleni, na stegnih, dimljah in zadnjici. Nekateri so vidni tudi v ustih.

Angiektazije so majhne, vijoličasto rdeče pike, ki so nastale s povečanjem drobne krvne žile v koži, katere žilna stena je oslabljena. Njihovo število se s starostjo povečuje.

Bolniki s Fabryjevo boleznijo imajo težave z znojenjem. Ta simptom imenujemo hipohidroza ali anhidroza. Poškodovane so celice znojnic v koži in avtonomni živčni sistem, ki nadzoruje izločanje iz teh žlez.

Ker bolnik ne more uravnavati telesne temperature, trpi zaradi preobčutljivosti na vročino ali mraz.

Gastrointestinalni simptomi

Prebavne motnje se pri bolnikih pojavijo že v zgodnjem otroštvu. Povzročajo jih povečane zaloge glikofosfingolipidov v avtonomnih ganglijih črevesja in trebušnih žil.

Bolniki trpijo za pogostimi driskami in bolečinami v trebuhu, ki se pojavijo ob povečani aktivnosti črevesja, tj. zlasti po jedi. Drugi simptomi so napihnjenost, slabost in bruhanje. Bolniki zato trpijo zaradi neješčnosti in znatno izgubljajo telesno težo.

Očesni simptomi

Fabryjeva bolezen pomembno vpliva na oči in vid posameznika. Značilna je poškodba roženice očesa, imenovana cornea verticillata.

Zanjo so značilne spiralno oblikovane tvorbe na roženici, ki so vidne, ko jih oftalmolog pregleda z režnato svetilko.

Poleg tega pri vseh bolnikih pride do motnosti roženice.

Poškodbe žilja v očesu, zlasti krvnih žil, ki prehranjujejo mrežnico, lahko povzročijo slabšo ostrino vida in celo slepoto.

Fabryjeva katarakta je ime za subkapsularno katarakto. Leča je zamašena z zrnci odvečnih lipidov.

Slušni simptomi

Tapkanje, žvižganje, šumenje, brenčanje in drugi neprijetni zvoki, ki se slišijo v ušesih brez okoliških dražljajev, se imenujejo tinitus. To je prvi znak poškodbe sluha.

Poškodbe notranjega ušesa in njegovih krvnih žil napredujejo do popolne gluhote. V notranjem ušesu je poleg organa za sluh tudi organ za ravnotežje, ki vzdržuje stabilnost telesa.

Kadar je poškodovan, bolniki trpijo zaradi omotice in motenj hoje. Pogosto ne morejo vzdrževati ravnotežja.

Drugi simptomi

Odlaganje glikofosfingolipidov v stenah limfnih žil in bezgavk povzroča moteno odvajanje limfe. Posledično se pojavijo otekline, zlasti na spodnjih okončinah. Lahko se pojavijo tudi drugod po telesu, običajno asimetrično.

Priapizem je izraz za bolečo erekcijo, ki je prisotna brez spolnega vzburjenja ali traja več kot 4 ure po spolnem odnosu.

Pomemben simptom, ki poslabša kakovost življenja skoraj vseh bolnikov, je poslabšano psihično počutje, depresija, anksiozne motnje in celo samomorilne težnje.

Če imajo bolniki vsaj nekaj aktivnosti encima α-galaktozidaze, klinična slika njihove bolezni morda ni povsem razvita. Takšne oblike imenujemo atipične.

Bolezen večinoma prizadene en organ, npr. srce, ledvice, oči itd. Prve manifestacije se pojavijo pozneje kot pri klasični obliki, običajno po 40. letu starosti.

Fabryjevo bolezen pogosto diagnosticirajo v poznejših fazah, ko so glavni organski sistemi, srce in možgani, že nepopravljivo prizadeti.

Postavitev tako redke diagnoze je zahtevna, vendar jo je treba imeti v mislih med diagnosticiranjem.

Ključnega pomena sta temeljit telesni pregled in anamneza bolnika s poudarkom na družinski anamnezi. Previdnostni prst se dvigne, če bolnik navaja nepojasnjene smrti mlajših družinskih članov zaradi ishemičnih dogodkov, srčnih napadov, težav z ledvicami ali dihali itd.

Pregled se mora osredotočiti na te znake in simptome:

• angiokeratomi na koži
• angiektazija
• suhe roke, preobčutljivost na toploto
• zamegljen, meglen vid, visoka dioptrija
• motnje srčnega ritma
• povečanje srca pri preiskavi ECHO
• nekontraktilne ali erodirane zaklopke
• povišane vrednosti kreatinina v krvi nad normalno vrednostjo
• povišane skupne beljakovine, natrij, prisotnost glikofosfingolipidov v 24-urni zbirki urina
• slikanje možganov z magnetno resonanco
• angiografija možganskih žil
• pregled pljuč in sputuma (izkašljani sputum)
• gastrofibroskopija
• ORL pregled in avdiometrija
• krvna slika in biokemija krvi
• preiskava urinskega sedimenta
• psihološko ali psihiatrično svetovanje

biopsija organov

Pri tem se odvzame vzorec tkiva, ki se nato pregleda pod mikroskopom, kar se imenuje histološka preiskava.

Pri Fabryjevi bolezni se vzorci večinoma jemljejo iz kože, ledvic, želodca, srca ali pljuč.

Določi se količina nakopičenih depozitov glikofosfingolipidov v celicah.

Preiskava encimske aktivnosti

Preiskava aktivnosti encima alfa-galaktozidaze A, ki je pri Fabryjevi bolezni neaktiven.

Ugotavlja se v plazmi in krvnih celicah.

Najsodobnejši encimski test je fluorimetrična metoda.

Genetika

Namen genetskega testiranja je odkrivanje mutacij v genu Xq 22.

Pomembno je, da se ob prvi diagnozi pri posamezniku opravi genetsko testiranje tudi pri drugih družinskih članih. S tem se močno pospešita diagnosticiranje in zdravljenje.

Gensko mutacijo je mogoče poiskati tudi pred rojstvom potomca, kar imenujemo prenatalna diagnostika.

DNK se testira iz horionskih brisov. To so deli posteljice, ki prosto plavajo v amnijski tekočini in vsebujejo otrokove genetske informacije. Amniocenteza, odvzem amnijske tekočine, se opravi v 14. tednu nosečnosti, in sicer samo pri dečkih.

Klasični tip Fabryjeve bolezni se začne pri dečkih kazati že precej zgodaj v otroštvu. Povprečna starost bolnikov s prvimi težavami je od 3 do 10 let.

Običajno se pri njih začne akroparestezija rok in stopal. Pojavijo se tudi zmanjšano znojenje, toplotna intoleranca, pogoste in hude vročine, kožni izrastki in motnje vida.

Prizadetost ledvic je običajno huda. Prizadetost ledvic se začne že med 20. in 30. letom starosti.

Okoli 40. leta se pri bolnikih pojavijo težave s srcem in nevrološke težave.

Pri tej starosti so bolniki zaradi odpovedi ledvic že na hemodializi.

Najpogostejši vzrok smrti je miokardni infarkt, ki mu sledita srčno popuščanje in nenadna ishemična možganska kap.

Zaradi simptomatskega zdravljenja in sodobnih diagnostičnih metod ali genetskih analiz bolniki zdaj živijo do visoke starosti.

Povprečna doba preživetja pri moških je 50-60 let, obolele ženske pa zaradi lažje invalidnosti dočakajo 60-70 let.