Amiotrofična lateralna skleroza (ALS): kateri so prvi simptomi in vzroki?

Amiotrofična lateralna skleroza je nevrodegenerativna bolezen, katere glavna značilnost je izguba živčnih celic. Spada v širšo skupino bolezni, znanih kot bolezni motoričnih nevronov (MND).

Amiotrofična lateralna skleroza - ALS

Poleg ALS in njenih različnih različic spadajo v to skupino še naslednje bolezni:

• spinalne mišične atrofije (SMA)
• bulbospinalna mišična atrofija (BSMA)
• postpolio sindrom

Prizadeti so predvsem motonevroni v sprednjih rogovih hrbtenjače in v možganskem deblu.

Motonevroni so velike živčne celice v hrbtenjači, do katerih vodi živčna pot iz možganov, natančneje iz možganske skorje. V motonevronu se začne tako imenovana motorična enota.

Motorična enota je sestavljena iz motoneurona in enega mišičnega vlakna, ki ga inervira.
Med živcem in mišico nastane povezava - sinapsa.
Ta sinapsa se imenuje živčno-mišični disk.
Vse te komponente so potrebne za izvedbo vsakega našega giba.

Degeneracija prizadene tudi živčne celice (nevrone) kortikospinalne poti in nevrone piramidne poti (obe živčni poti sta odgovorni za nadzor gibanja - motorični nadzor).

Ohranjeni so le motorični nevroni orbicularis oculi in sfinktrov (odgovorni za sprožitev uriniranja in sproščanje blata).

ALS ni pogosta bolezen.

Na leto se pojavi v približno 5 primerih na 100.000 prebivalcev. pogosteje je diagnosticirana pri moških kot pri ženskah. največja pojavnost je pozneje v življenju, v 6. do 7. desetletju. Vendar pa tudi veliko zgodnejši začetek ni redek. 5 % bolnikov z novo diagnosticirano ALS je mlajših od 30 let.

Zanimivo...

Amiotrofična lateralna skleroza je najpogostejša degenerativna bolezen motoričnih nevronov.

Z njo so se proslavili nekateri znani zvezdniki, nazadnje Stephen Hawking, ki je bil najdlje živeči bolnik z ALS. Umrl je marca 2018 v starosti 76 let.

Bolezen je znana tudi pod drugimi imeni, na primer Lou Gehrigova bolezen.

To ime je dobila po slavnem igralcu bejzbola. Lou Gehrig je od leta 1923 igral bejzbol za veliko ekipo New York Yankees. Pri 36 letih se je zaradi zdravstvenih težav, povezanih z ALS, upokojil. Dve leti pozneje je bolezen zahtevala njegovo življenje.

Skoraj 100 let preden je Gehrig stopil na bejzbolsko igrišče, je bolezen prvič opisal francoski nevrolog in anatom Jean-Martin Charcot.

Zato se ALS v nekaterih, zlasti evropskih publikacijah, imenuje Charcotova bolezen.

Ta francoski zdravnik je upravičeno označen kot "oče sodobne nevrologije".

Opisal je veliko število nevroloških bolezni, med drugim multiplo sklerozo, Parkinsonovo bolezen ter svoja dela o hipnozi in histeriji. Z njegovim imenom je povezanih več kot 15 nevroloških bolezni.

ALS se deli na dve osnovni obliki, sporadično in družinsko. Sporadična oblika je veliko pogostejša in predstavlja 90-95 % vseh diagnosticiranih ALS.

Družinska oblika se v povprečju pokaže 10 let prej kot sporadična. Do pojava bolezni je izgubljena več kot polovica motonevronov.

V obeh primerih imajo pomembno vlogo geni.

Do zdaj je bilo opisanih približno 20 genov s številnimi genetskimi mutacijami, ki so odgovorni za nastanek ALS.

Najpomembnejše mutacije so v treh genih, in sicer SOD1, TDP-43 in FUS.

Skupna značilnost z drugimi nevrodegenerativnimi boleznimi je kopičenje beljakovinskih delcev v nevronih in možganski gliji (celice, ki hranijo in ščitijo živčne celice v možganih ter sodelujejo pri prenosu in ponovnem prevzemu nevrotransmiterjev).

Ker so motonevroni največje celice v živčnem sistemu, imajo največje potrebe po beljakovinah. Njihov relativni presežek povzroča hitrejšo degeneracijo.

Mutacija v genu SOD1 na primer povzroči nastanek nefunkcionalne beljakovine, zaradi česar se ta kopiči v celici. Takšen presežek delcev v celici omejuje njene normalne življenjske procese in funkcije ter onemogoča boj proti oksidativnemu stresu. To pospeši njen prezgodnji propad.

Drugi vzrok za ALS je snov glutamat in njena strupenost za živčne celice.

Glutamat je glavna molekula, ki sodeluje pri prenosu kalijevih ionov med krvjo in možganskim tkivom. S tem procesom ima pomembno vlogo pri prenosu živčnih dražljajev med celicami in s tem pri širjenju informacij po živčnem sistemu.

S temi molekulami (imenovanimi nevrotransmiterji) lahko možgani "povedo" roki, naj se dvigne.

Kadar pride do motenj v presnovi, prenosu ali shranjevanju glutamata, se ta kopiči okoli celic. Pri tako povišanih ravneh ima glutamat toksičen učinek na nevrone.

Njegov toksični učinek je sestavljen iz dolgotrajne aktivacije njegovih receptorjev na živčni celici. Celica preide v stanje depolarizacije, v katerem še naprej sprošča kalcij v svojo notranjost. Toksične so tudi visoke koncentracije kalcija v celici.

Poleg drugih okvar vitalnih funkcij celic se kopičijo prosti radikali in pride do celične smrti.

Drugi vzroki vključujejo:

• strukturne nepravilnosti v mitohondrijih (organelih, prek katerih celica diha)
• motnje v delovanju nevrofilamentov (gradnikov živcev)
• motnje v delovanju ionskih črpalk (zlasti izmenjevalca natrija in kalija)
• moten prenos med živci, zlasti prek njihovih dolgih delov - aksonov
• delovanje pro-vnetnih citokinov in drugih

Pomembno vlogo pri nastanku nevronske smrti imajo lahko tudi okoljski dejavniki, vendar dejavniki tveganja še niso bili jasno opredeljeni.

Doslej znane obsežne študije niso potrdile vpliva zunanjih toksinov, ponavljajočih se poškodb glave, prekomernega fizičnega stresa ali kajenja na razvoj ALS.

Bolezen se kaže predvsem s postopno mišično oslabelostjo z razvojem pareze.

Pariza je lahko dvojne narave, in sicer ohlapna ali spastična.

Razlikujemo glede na to, ali je pareza posledica poškodbe v osrednjem živčevju (tj. v možganih ali hrbtenjači) ali pa je poškodba na periferiji (v živcu, ki poteka od hrbtenjače do mišice).

Če je okvara prisotna v osrednjem živčevju, pride do centralne paralize, imenovane spastična pareza. Zanjo so značilni rigidnost mišic, atrofija mišic, visoki tetivno-mišični refleksi in pozitivni dražljajski piramidni pojavi.

Kadar je prizadet živec na periferiji, sta prav tako prisotni mišična šibkost in atrofija, vendar je okončina ohlapna (kot krpa). Refleksi so neizraziti, vidni pa so številni drobni mišični trzljaji (fascikulacije).

Pri ALS se pojavi mešana pareza (paraliza), saj so najpogosteje prizadeti centralni in periferni motonevroni.

Pogost simptom so tudi boleči mišični krči (t. i. krči), ki prizadenejo predvsem mišice okončin.

Od običajnih krčev pri zdravih ljudeh se razlikujejo po lokaciji. Pri zdravih ljudeh so na primer pogosti krči v teletih po naporu.

Pri ALS so krči lokalizirani na netipičnih mestih, kot so stegna, trebuh, vrat in jezik.

Sama mišična oslabelost je lahko pred krči že več let.

Za nekatere bolnike so značilni simptomi tako imenovanega bulbarnega sindroma, za katerega so značilni motnje govora (dizartrija), paraliza palatalnih lokov, ki se zmanjšajo, glas pa postane nazalen (nazolalija), šibkost žvekalnih mišic, atrofija jezika in fascikulacije na jeziku.

Kasneje se razvije tako imenovana sialoreja, ki je izločanje sline zaradi nezmožnosti požiranja. Ob teh težavah je težko sprejemati hrano. Zato bolniki razvijejo podhranjenost in slabo prehranjenost. Z njenim razvojem se bolnikova prognoza poslabša.

Prizadeti s čistim bulbarnim sindromom v povprečju preživijo 3 do 4 leta.

Majhen odstotek primerov ALS se najprej kaže kot oslabelost dihal.

Razvijeta se hipoventilacija in hiperkapnija (visoka koncentracija_CO2 v krvi), sprva predvsem med spanjem. Bolniki se zbudijo z glavoboli, čez dan trpijo zaradi utrujenosti in živčnosti.

V končni fazi pride do odpovedi dihanja, zaradi katere bolniki z ALS umrejo.

Del bogate klinične slike so tudi kognitivne motnje in psihološke ali čustvene težave.

Gre predvsem za spremljajoče težave:

• frontotemporalna demenca
• depresija
• čustvena nestabilnost
• utrujenost
• motnje spanja
• zaprtje
• kronične bolečine

Danes je pogled na ALS napredoval in se zdaj imenuje bolj sindrom, ki se lahko kaže v različnih simptomih.

Poznamo 8 fenotipov, v okviru katerih se kaže ALS:

1. Spinalni fenotip

Začetek bolezni se kaže predvsem z mišično šibkostjo v okončinah. Na splošno zanjo trpi do 70 % bolnikov.

2. Bulbarni fenotip

Kaže se z motnjami požiranja in govora, atrofijo jezika, fascikulacijami jezika (mišičnimi krči). Simptomi na okončinah se pojavijo pozneje.

3. Progresivna atrofija mišic

Lezija je izolirana na spodnjem motonevronu, tj. na živčno-mišičnem disku.

4. Primarna lateralna skleroza

Gre za čisto prizadetost zgornjega motoneurona v hrbtenjači. gre za redko vrsto.

5. Pseudopolinevritična oblika

Vpletenost je vidna le v mišice prstnih konic.

6. Hemiplegična oblika

Kaže se s centralno paralizo okončin samo ene strani telesa. Okvara obrazne motorike ni prisotna.

7. Brahialna amiotrofična diplegija

Prisotna je mešana paraliza zgornjih okončin in diskretna motorična prizadetost spodnjih okončin.

8. Monomelična mišična atrofija (sindrom razgibanih nog)

Prisotna je motorična prizadetost samo ene okončine in samo spodnjega motonevrona.

Zanjo je značilna mišična oslabelost, atrofija noge, zlasti stopala in prstov. Prizadene bolnike med 15. in 25. letom starosti. Po pojavu simptomov pa se ne razvija naprej in ostaja stacionarna, brez napredovanja na druge mišične skupine.

Diagnoza ALS temelji predvsem na značilnem kliničnem poteku. Druge preiskave so le pomožne in služijo bolj za izključitev drugih vzrokov simptomov.

Zato se ALS diagnosticira na poseben način, imenovan "per exclusionem" (z izključitvijo vseh drugih možnih bolezni).

Diagnostična merila se delijo na pozitivna (tista, ki morajo biti prisotna v kliničnih izvidih) in negativna (tista, ki morajo biti odsotna, da bi lahko postavili diagnozo ALS).

1. Pozitivna diagnostična merila: prizadetost perifernih motonevronov, prizadetost osrednjih motonevronov in napredovanje te prizadetosti skozi čas
2. Negativna diagnostična merila: odsotnost simptomov drugih nevroloških bolezni, odsotnost motenj sfinktra, odsotnost prizadetosti perifernih živcev in mišic, odsotnost pomembnega kognitivnega primanjkljaja, ampak le diskretni

Ključna preiskava pri diagnosticiranju ALS je elektromiografija (EMG).

Načelo te preiskave je iskanje določenih patoloških električnih sprememb, ki se pojavljajo v mišicah in živčnih vlaknih.

Te spremembe je mogoče zaznati z igelnimi elektrodami, ki se vstavijo tik pod površino kože. Zaznati jih je mogoče tudi s površinskimi elektrodami, ki se prilepijo neposredno na površino kože.

Z draženjem ustreznih živčnih vlaken ali korenin z električnimi impulzi izzovemo odziv, ki ga lahko opazujemo na površini mišice ali živca. Na ta način lahko ugotovimo prevodnost preiskovanega živca.

Draženje je lahko povezano z bolečino ali nelagodjem.

Informacije s teh površinskih elektrod ali z igle z elektrodami se obdelajo v računalniku.

V obliki značilnih krivulj se slika prenese na računalniški monitor. Ta grafični zapis električnih sprememb v mišici se imenuje elektromiogram.

Za diagnosticiranje ALS se uporabljajo diagnostična merila El Escorial, ki so bila večkrat posodobljena. Trenutno menijo, da je klinični potek enakovreden sliki elektromiografskih nepravilnosti, ki so posledica prizadetosti perifernih motonevronov.

V skladu s temi merili se ocenjuje delovanje 4 področij:

1. možganskega debla (mišice jezika, žvekalne mišice).
2. torakalna hrbtenjača (mišice ob hrbtenici in trebušne mišice)
3. vratno področje
4. ledveno-križni predel

O dokončni ALS lahko govorimo, če so klinični in patološki izvidi EMG prisotni na vsaj treh od teh področij.

Verjetna ALS je diagnoza s kliničnimi in patološkimi ugotovitvami na EMG v dveh od teh področij, prisotni pa so vsaj nekateri dokazi o prizadetosti spodnjih motonevronov.

Na področju trupa in prsnega dela hrbtenjače pa zadostuje, če so abnormalni izvidi prisotni le v eni mišici.

Z metodo EMG je mogoče odkriti motorično aksonsko nevropatijo in tudi fascikulacije (mišične trzljaje), ki so posledica izgube mišične inervacije. Ta izvid je lahko pozitiven tudi več let pred pojavom značilne klinične slike ALS, tj. paralize.

Vendar pa fascikulacije same po sebi ne kažejo na prisotnost ALS.

Občasno se lahko pojavijo tudi pri popolnoma zdravih osebah ali pri drugih nevroloških boleznih. Običajno se pojavijo pri kroničnih radikulopatijah, ki nastanejo na primer pri hernijah diska.

V tem primeru se slikanje uporablja le za izključitev druge patologije, ki povzroča simptome.

Na magnetni resonanci so vidne določene spremembe, ki pa niso specifične za ALS, zato pri postavljanju diagnoze nimajo nobene teže.

Kar zadeva izvedbo lumbalne punkcije in kasnejšo preiskavo likvorja, je dandanes izgubil pomen tudi EMG instrumentarij.

Še vedno potekajo raziskave možnih biomarkerjev, ki so prisotni v likvorju bolnikov z ALS več let pred klinično predstavitvijo. Raziskava povečane prisotnosti nevrofilamentov v likvorju se zdi obetavna.

Diferencialna diagnoza

ALS je diagnoza, ki se potrdi z izključitvijo drugih bolezni. Najpogosteje so te bolezni:

• mielopatija vratne hrbtenjače pri herniaciji diska

Prisotne so bolečine v vratni hrbtenici, motnje občutka, radikalno sevajoča bolečina v zgornjo okončino. MRI ali CT vratne hrbtenjače potrdi diagnozo.

• Multifokalna motorična nevropatija

Napreduje zelo počasi in za razliko od ALS prizadene le periferni motonevron.

• Kennedyjeva bolezen (spinobulbarna mišična atrofija)

Dedna genetska bolezen, povezana s kromosomom X. To pomeni, da bolezen prenašajo ženske in da zanjo trpijo le moški. Prisotni sta progresivna mišična oslabelost in atrofija mišic s fascikulacijami na okončinah in jeziku. Vendar ni prizadetosti osrednjega motoneurona. Vidna je tudi ginekomastija.

• Bolezen mišic

Počasi napredujoče bolezni, kot sta polimiozitis ali miozitis. Ločimo jih z EMG ali mišično biopsijo.

• Sekundarne oblike ALS pri tako imenovanem paraneoplastičnem sindromu

Nekatere onkološke bolezni lahko kot spremljajoče simptome povzročijo različne nevrološke simptome in bolezni. Takšen sindrom imenujemo paraneoplastični. Gre za redke bolezni. Pogosteje se klasična ALS pojavi hkrati z onkološko boleznijo.

Za ALS je značilen plazeč se in lokaliziran pojav.

Sprva imajo bolniki nespecifične težave s fino motoriko, kot so nerodnost pri zapenjanju gumbov, šivanju, odpiranju vrat, pisanju itd.

Pri spodnjih okončinah je lahko prvi simptom "spuščeno stopalo" ali "tapkanje" (pareza stopal). ALS je redko obravnavan kot vzrok takšnih simptomov. V poštev pridejo pogostejše nevrološke bolezni, ki povzročajo periferne pareze, kot so radikulopatije ali sindromi isthmusa.

Sčasoma se razvijeta mišična oslabelost in atrofija mišic, ki ju spremljajo fascikulacije. Celoten potek spremljata vse večja utrujenost in zmanjšana telesna dejavnost.

Bolniki postopoma izgubijo sposobnost skrbeti zase in potrebujejo pomoč pri dnevnih opravilih, hranjenju, hoji in kasneje pri uporabi invalidskega vozička.

V terminalni fazi je najbolj tvegana napredujoča respiratorna insuficienca. Tak bolnik je zelo dovzeten za okužbe dihal, zaradi katerih hitro umre.

Preživetje od postavitve diagnoze je v približno polovici primerov približno dve leti in pol.
Približno 20 % bolnikov preživi od 5 do 10 let.

Negativni prognostični dejavniki s pomembnim skrajšanjem življenja vključujejo:

• višja starost ob diagnozi ALS
• zgodnja prizadetost dihalnih mišic
• pojav v bulbarnem predelu